シアノコバラミン

テンプレート:Chembox シアノコバラミン（cyanocobalamin）は、ヒドロキソコバラミンなどと共にビタミンB₁₂とも呼ばれる代表的なコバラミンの一種であり、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質である。化学式 C₆₃H₈₈O₁₄N₁₄PCo。分子量 1355.4 g/mol。赤色又はピンク色を呈するため「赤いビタミン」とも呼ばれている。

B群ビタミンのひとつだが、12は見付かった順番を表す数字ではない。相継いで発見されたB群ビタミンと重複しないように大き目の数字を付けたらしい。シアノコバラミンは化合物を単離する際に得られる人工産物で、喫煙者などの特殊な場合を除き、体内ではシアノコバラミンは存在していないと考えるのが普通になっている。

ポルフィリン類似のコリン環（図の赤色部位）とヌクレオチド（図の緑色部位）の構造をもつ、コバルトの錯体である。アミノ酸や脂肪酸の代謝および葉酸の生合成に用いられる。これ自体に補酵素活性は無く、生体内で補酵素型であるメチルコバラミンおよびアデノシルコバラミンに変換される。

シアノコバラミンは眼精疲労の治療薬として各市販薬に配合されているほか、医療用として参天製薬より「サンコバ点眼液0.02%」として販売されている。他にも補酵素型ビタミンB₁₂のメチルコバラミンも医療用医薬品として販売されており、末梢神経障害や巨赤芽球性貧血の治療に用いられる。

機能

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テトラヒドロ葉酸（THF）による代謝とビタミンB₁₂によるTHFの再生産、Folsäure=葉酸、DHF=ジヒドロ葉酸、THF=テトラヒドロ葉酸、Vit.B₁₂=ビタミンB₁₂、Methyl-Vit.B₁₂=メチルコバラミン、Methionin=メチオニン、Methionin Syntase=5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ、Homocystein=ホモシステイン、N⁵-Methyl-THF=5-メチルテトラヒドロ葉酸、N⁵,N¹⁰-Methylene-THF=5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸、N¹⁰-Formyl-THF=10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、dUMP=デオキシウリジン一リン酸、NADPH、DNA

ビタミンB₁₂は、身体のすべての細胞の代謝に関与しており、特にDNA合成と調整に加え脂肪酸の合成とエネルギー産生に関与している。 しかしながら、体内でビタミンB₁₂が葉酸（ビタミンB₉）の再生産に利用されているため、すべてではないが多くのビタミンB₁₂の機能は十分な量の葉酸によって代替される。 チミンやプリン体の合成のための十分な量の葉酸が体内に存在しない場合にはDNA合成障害を引き起こし、その葉酸欠乏症状は悪性貧血症状や巨赤芽球性貧血を引き起こすため、ほとんどのビタミンB₁₂欠乏症状は実際には葉酸欠乏症状である。 十分な量の葉酸が利用できる場合には、メチルマロン酸（MMA）を代謝するビタミンB₁₂依存酵素であるメチルマロニルCoAムターゼ（MUT）やホモシステインを基質としてメチオニンを合成する酵素として知られている5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ（MTR）を助けることになり、ビタミンB₁₂欠乏症として知られるほとんどの症状は正常化される。

ビタミンB₁₂補酵素の反応性の高いC-Co結合が3つの主な酵素反応に関連している。

1番目は異性化酵素反応である。1番目の置換基である水素原子と酸素原子、アルコール基、アミノ基などと、1番目の置換基と隣り合った2番目の置換基である炭素原子（X基）を直接移動させる再配置である。例として、メチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変換する反応である。

2番目はメチル基転移反応である。メチル基が2つの分子間を移動する。例として5-メチルテトラヒドロ葉酸を脱メチル化してテトラヒドロ葉酸に変化させると同時に、ホモシステインをメチル化してメチオニンへ変換させる。

3番目は脱ハロゲン反応である。有機化合物からハロゲン原子が離脱される反応である。この種の酵素はヒトからは発見されていない。

ヒトにおいては、上記最初の2つの反応に対応した2つの主要なビタミンB₁₂依存酵素が知られている。それらは次に示す2種類の酵素である。

【第1の酵素】 MUT（メチルマロニルCoAムターゼ）は、アデノシルコバラミン型と炭素骨格の再配置（X基は-COSCoA）を触媒する反応型１の異性化酵素である。MUTの反応は、メチルマロニルCoAをスクシニルCoAに変換し、タンパク質や脂肪からエネルギーを抽出する重要なステップを担っている。この機能はビタミンB₁₂欠乏症により失われてしまい、その機能はメチルマロン酸血中濃度で医学的に測定することができる。メチルマロン酸の濃度上昇はビタミンB₁₂欠乏症に鋭敏に反応するが、不運にもその濃度上昇が必ずしもビタミンB₁₂欠乏症のみによるものではないことである。ビタミンB₁₂欠乏症患者の90-98%は、メチルマロン酸の濃度が増加する。この試験は大変微妙なものがあり、70歳を超える被験者の20-25%はメチルマロン酸の濃度が増加するが、それらの25-33%はビタミンB₁₂欠乏症ではない。この理由により高齢者にはメチルマロン酸濃度での判定は勧められない。ビタミンB₁₂の欠乏が起こると体内組織は備蓄したビタミンB₁₂を取り崩して血中濃度を維持するため、ビタミンB₁₂欠乏症の黄金律試験は存在しないのである。それゆえ欠乏症を示し始めるビタミンB₁₂血中濃度が、必要最低限のビタミンB₁₂の状態を示しているわけではない。ミエリン形成や中枢神経の働きに必要なビタミンB₁₂依存酵素MUTの機能は葉酸摂取に影響を受けることはない。MTR（5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ）機能障害に関連したDNA合成に関わるビタミンB₁₂のその他の機能は葉酸摂取によって正常化することができるが、MTRによるメチオニンへ通常変換されるホモシステインの濃度上昇を正常化することはできない。

メチルマロン酸 ---> コハク酸

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MUT反応メカニズム

【第2の酵素】 MTR（5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ）は、メチオニン合成酵素として知られており、ビタミンB₁₂の一種であるメチルコバラミンを利用してホモシステインをメチオニンに変換する第2の種類の反応を触媒するメチル基転移酵素である。 この転移機能はビタミンB₁₂欠乏症で失われ、医学的にホモシステインの濃度の上昇で判定することができる。 ビタミンB₁₂は、葉酸の活性型であるテトラヒドロ葉酸（THF）の再生産を手助けしているため、葉酸欠乏症でもホモシステイン濃度の上昇が起こり得る。 ビタミンB₁₂なしではテトラヒドロ葉酸は5-メチルテトラヒドロ葉酸に変化してテトラヒドロ葉酸に戻ることができない。MTRはホモシステインの存在下で5-メチルテトラヒドロ葉酸と反応してメチオニンとTHFを生成し、それゆえ食餌からの新たな葉酸の摂取の必要性が少なくなる。THFはホモシステインからメチオニンへの変換に伴って生成されるか、食餌から得られることとなる。 それはビタミンB₁₂非依存のチミン合成に関わる5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸（5,10-メチレン-THF）のプロセスによって変換される。 5,10-メチレン-THFの利用の減少はDNA合成に障害をもたらし、血球や吸収を司る腸壁細胞のように回転率の高い細胞分裂で障害が生じる。 血球細胞の合成障害は、かつて致死性の病として恐れられていた悪性貧血を引き起こす。 悪性貧血の巨赤芽球性貧血を含めたすべてのDNA合成の影響は、十分な葉酸の存在により解決される。これは十分な葉酸があれば必要な5,10-メチレン-THFが残るからである。 DNA合成、細胞分裂や悪性貧血に関連するビタミンB₁₂の最もよく知られている機能は、効率的なDNA生成に必要な活性型の葉酸のビタミンB₁₂による維持機能である。その他のコバラミンを必要とするメチル基転移酵素は、バクテリア中のMメチル転移酵素（Me-H₄-MPT）が知られている。

十分な葉酸存在下でのMUT及びMTR欠損疾患

十分な葉酸が存在している場合には、ヒトにおいてビタミンB₁₂依存酵素であるMUT関連反応は神経系に最も特徴的な副次影響を示す。これは、葉酸の再生産に関連したメチル基転移型のMTR反応が、葉酸が十分存在している場合にはその欠乏の影響が明らかでなくなるためである。

1990年代後半から多くの国々で強化小麦粉として葉酸が添加され始めてから葉酸欠乏症は今や稀となった。同時に貧血と赤血球のサイズに関連したDNA合成感受性試験が小規模の医学試験所でも日常的に行われているため、ビタミンB₁₂欠乏症に影響を受けるMTRはDNA合成障害による貧血のような古典的症状のように明らかでなく、血中や尿中のホモシステイン濃度の上昇のようにあまり明らかでない症状で判別されることになる。この症状は、動脈と（脳卒中や心臓発作に影響する）凝固系へ長期間にわたりダメージを与えるが、この影響はアテローム性動脈硬化症や老化と関連したその他の要因と分離するのが難しい。

ビタミンB₁₂欠乏症の結果によるミエリンの損傷は、適切な量の葉酸やメチオニンの存在があっても、より特徴的で明確なビタミン欠乏の問題とある。これは、メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへ代謝されるに際して絶対必要なMUTと関連した反応により最も直接的に結び付いている。この2番目の反応の障害はメチルマロン酸の濃度の上昇をもたらし、ミエリンの不安定さをもたらす。過剰なメチルマロン酸は、通常の脂肪酸合成に障害をもたらし、通常のマロン酸よりもより脂肪酸合成に関わっている。異常な脂肪酸がミエリンに影響を与えているのなら、結果としてミエリンは脆くなり、ミエリンの崩壊が発生する。しかしながら正確なメカニズムははっきりとはわかっていない。結果として亜急性の中枢神経と脊髄の複合した崩壊が引き起こされる。たとえ葉酸が十分に存在して貧血が発生していなくとも、原因が何であれ、ビタミンB₁₂欠乏症はニューロパチーを引き起こす。

ビタミンB₁₂依存のMTR反応は、間接的なメカニズムではあるが神経に障害を与える影響を起こす。ミエリン鞘のリン脂質のメチル化に必要なS-アデノシルメチオニンを合成するには（もしビタミンB₁₂によりホモシステインから再生産されない場合には、葉酸のように食餌中から摂取しなければならないように）適切なメチオニンが必要である。S-アデノシルメチオニンの合成はビタミンB₁₂に依存しないが、ビタミンB₁₂は基質の原料となる必須アミノ酸のメチオニンの再利用を手助けしている。加えて、S-アデノシルメチオニンは神経伝達物質、カテコールアミンの合成や脳内の代謝に関わっている。これらの神経伝達物質は、気分を保つために重要で、ビタミンB₁₂欠乏症が抑うつとなぜ関連しているかを説明しうるものである。葉酸を大量に摂取しない限り、ミエリン鞘のリン脂質のメチル化は、MTRの再利用に関係して適切な量の葉酸に依存するかもしれない。

類縁体

コバルト上のシアノ基をメチル基に置き換えたメチルコバラミン (methylcobalamin) や、5-デオキシアデノシル基に置き換えたアデノシルコバラミン (adenosylcobalamin) などが存在する。ヒドロキシ基に置き換えるとヒドロキソコバラミンになる。

CN基がヌクレオチドに置換される事によって、補酵素型であるコバミドとなる。

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1964年、ドロシー・ホジキンらは、X線構造解析によってシアノコバラミンの構造決定を果たしノーベル化学賞を受賞した。

吸収メカニズム

ハプトコリンや内因子は、以下に述べるビタミンB₁₂吸収メカニズムの一端を担っている。

• ハプトコリンは、唾液腺から分泌され、Rタンパク質とも呼ばれている。
• 食餌中のビタミンB₁₂は、タンパク質と結び付いており、胃のペプシンがタンパク質を分解しビタミンB₁₂が遊離される。
• 胃の中で遊離したビタミンB₁₂はハプトコリンと強く結び付き、安定化し、胃内の強酸性下でのビタミンB₁₂の分解を防いでいる。
• ビタミンB₁₂とハプトコリンの結合体は、胃から十二指腸に移動し、ハプトコリンが膵液によって消化され、ビタミンB₁₂が遊離し、胃で分泌された内因子と結び付く。
• このビタミンB₁₂と内因子との結合体は回腸終端部の柔毛から腸上皮細胞に吸収される。

正常な胃の機能を有した（萎縮性胃炎などにより内因子の分泌障害のない）健康な成人での食餌中のビタミンB₁₂の吸収率は50%程度であると言われている。

ビタミンB₁₂は内因子と結び付かないと腸から効果的に吸収されないため、内因子の分泌量が制約要因となり食事当たり2μg 程度でビタミンB₁₂の吸収が飽和する。このため、過剰のビタミンB₁₂を摂取しても生理的には吸収されない。

胃から分泌された内因子と結合して回腸から吸収されたビタミンB₁₂は、輸送タンパク質であるトランスコバラミンと結合して血液中を運搬され、主に肝臓に貯蔵されることとなる。

平均排泄量2. 5 μg/日のビタミンB₁₂化合物が胆汁中に排泄され、胆汁中に排泄されるビタミンB₁₂の半数は内因子と結びついて腸肝循環により再吸収され、残りは糞便へ排泄される。

欠乏症

欠乏症は、ビタミンの供給、吸収にかかわるタンパク質、このビタミンを利用する酵素の異常、など非常に複雑な要因が絡んで起こる。ビタミンB₁₂の一日の必要量は極めて少なく（2.6µg）、また体内の備蓄量はミリグラム単位で存在するため、毎日ビタミンをとらなくてもすぐには欠乏症になることは無い。しかし、胃切除などで、ビタミンB₁₂の吸収に必須の蛋白質が分泌されなくなると、体内の備蓄の大半を消費した頃に欠乏症が現れる。また、野菜・果物類にはほとんど含まれていないビタミンのため、極度の菜食主義でも欠乏症になることがある。

ビタミンB₁₂の正常な成人の1日の吸収する必要量は1.0µgで、吸収率を50%として必要な摂取量は2.0µg/日である。摂取推奨量は、1.2を乗じて2.4µg/日である。

なお、ビタミンB₁₂あるいは葉酸が不足して、葉酸が触媒的に再生産されないとDNA合成に異常が起こり細胞の成熟が正常に行われなくなるのは巨赤芽球を呈する赤芽球だけではなく、顆粒球系や巨核球系、さらに他の細胞とくに増殖の盛んな上皮や精子など細胞にも同様の影響をあたえる。 ビタミンB₁₂の吸収不足の原因となる萎縮性胃炎では平均赤血球血色素量（MCH）の高値が認められることがある。

臨床像

• 悪性貧血
  • 萎縮性胃炎により腸上皮化生のような腸又は線維組織によって胃組織の置換が起こり、胃腺細胞の減少をもたらす、胃粘膜の慢性炎症の過程が起こり、塩酸、ペプシン、内因子のような基本的な物質の胃での分泌が結果的に障害を起こし、消化器系の疾患、ビタミンB₁₂の吸収欠乏と悪性貧血である巨赤芽球性貧血をもたらす。胃粘膜が萎縮することでビタミンB₁₂の吸収に必要な内因子が低下するためにDNAの合成が障害され異常な巨赤芽球ができるために悪性貧血が起こる。
• 亜急性連合性脊髄変性症 (ICD-10:E53.8)
  • 脊髄の側索と後索が同時にやられる病気。側索と後索の髄鞘の形成が阻害される。同時に阻害される事から連合性と言う。
• メチルマロン酸尿症
  • 哺乳動物では、奇数鎖脂肪酸の代謝や一部のアミノ酸の代謝でプロピオン酸が生成される。このプロピオン酸とCoAが結び付いたプロピオニルCoAは、ビオチン依存性酵素であるプロピオニルCoAカルボキシラーゼによって(S)-メチルマロニルCoAに変換され、さらに(R)-メチルマロニルCoAに変換される。(R)-メチルマロニルCoAは、メチルマロニルCoAムターゼによってクエン酸回路で代謝されるスクシニルCoAに変換されるが、この酵素は炭素-炭素結合の移動を触媒するためのコバラミン（ビタミンB₁₂）を要する。メチルマロニルCoAムターゼの欠如は、メチルマロン酸の蓄積をもたらし血液のpHが低下するメチルマロン酸血症を引き起こす。
• ホモシステイン尿症
  • 必須アミノ酸のひとつであるメチオニンの代謝経路において、中間生成物ホモシスチンの代謝酵素であるシスタチオニン-β合成酵素（シスタチオニン-β-シンターゼ）の先天的欠損によりホモシスチンがシスチンに変換されず、体内に多量に蓄積され尿中へ排出される先天性アミノ酸代謝異常症のひとつである。メチオニン代謝経路において、代謝不良によるメチオニン蓄積にあわせて、中間生成物ホモシスチンの一部がメチオニン合成酵素（メチオニンシンターゼ）によってメチオニンへと還元されることから血中メチオニン濃度が上昇するという特徴も併せ持つ。

ビタミンB₁₂欠乏症は、潜在的に深刻で不可逆的な障害を脳と神経にもたらしうる。通常よりもわずかに不足しているレベルでも、疲労、抑うつ、物忘れのようなある程度の症候が現れることがある。しかしながら、これらの兆候は余りにも特徴がなくビタミンの欠乏であると診断することはできない。

治療

葉酸、ベタインなどとともに自閉症児へのサプリメンテーションが有効という報告があるが、シアノコバラミンは適切なビタミンB₁₂ではない。補酵素型であるメチルコバラミンを使うのがよい。

注射やパッチは、消化器からの吸収が不十分な場合に用いられるが、0.5から1mg以上の高容量の経口摂取であれば注射やパッチは必要ではないとの証拠もある。悪性貧血であっても経口投与で治療が十分に可能であるとも言われている。このような主張があるものの、ビタミンB₁₂は内因子と結び付かないと腸から効果的に吸収されないため、内因子の分泌量が制約要因となり食事当たり2μg 程度でビタミンB₁₂の吸収が飽和する。このため、ビタミンB₁₂は胃から分泌される内因子を介した吸収機構が飽和すれば食事中から過剰に摂取しても吸収されない。また大量（500 μg 以上）のシアノコバラミンを経口投与した場合でも内因子は非依存的に投与量の1%程度が吸収されるのみである。ピロリ菌感染等による萎縮性胃炎による内因子の分泌障害とそれに伴うビタミンB₁₂の吸収不全が疑われる場合には、ビタミンB₁₂の錠剤の舌下での服用と吸収も考えられる。

過多症

ビタミンB₁₂は水溶性なので、過多症の心配はないと考えられている。

多く含む食品

食品100gあたりでは、穀類、芋類、砂糖類、豆類、野菜類、果実の含有量は0でありほとんど含有されない。例外的に、野菜では「マルチビタミンB₁₂かいわれ」が開発され、6.8µg含んでいる。海洋性食品である海苔、貝、動物性食品の肝に30～60µgと非常に多く含有される。植物性の海苔はビタミンB₁₂として有効であり、菜食主義者にとって貴重な摂取源となるとの意見もある。魚類には、0.5～30µgほど含まれる。畜産食品では、肝臓と舌を除くと肉類は0.3～2.5µgが多く、生卵は0.9µg、普通牛乳は0.3µgとなっている。プロピオン酸生産菌はビタミンB₁₂を生産する主要な菌であり、草食動物は腸内細菌としてこれらの菌からビタミンB₁₂を摂取している。

関連項目

• ビタミンB
• 5-メチルテトラヒドロ葉酸-ホモシステインメチルトランスフェラーゼ

外部リンク

• ビタミンB₁₂解説 -「健康食品」の安全性・有効性情報 （国立健康・栄養研究所）
• ビタミンB₁₂　(シアノコバラミン) -「健康食品」の安全性・有効性情報 （国立健康・栄養研究所）
• 日本人の食事摂取基準（2010年版）