サリドマイド

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サリドマイド（thalidomide）は、抗多発性骨髄腫薬（商品名：サレドカプセル100mg/同50mg）の一般名。また、2型らい反応（ハンセン病の急性症状、らい性結節性紅斑erythema nodosum leprosum: ENLのこと）の治療薬。その薬効や作用メカニズムには不明な点があり現在も研究が続いている。

サリドマイドは当初安全な催眠鎮静薬等として市販されたが、妊婦が服用した場合にサリドマイド胎芽症の新生児が生まれる場合があったことから、1960年代に薬害「サリドマイド禍」として世界規模の問題となった。薬害防止への観点から、2013年現在日本での使用では「サリドマイド製剤安全管理手順（Thalidomide Education and Risk Management System: TERMS®）」の遵守[1]が求められている。

概要

1957年にグリュネンタール社（西ドイツ）が開発・発売した催眠鎮静薬の名称である。「サリドマイド胎芽症（レンツ警告・1961年11月、ただし疫学的因果関係のみで催奇性のメカニズムは不明）」を世界規模で引き起こしたとされ、各国で販売の中止と回収が行われた。睡眠薬としての市販以外にも胃腸薬への配合剤として妊婦（つわりの症状）に使用されたため[2]、日本でも薬害「サリドマイド禍」として社会不安を引き起こした。

一方、サリドマイド自体の研究は続けられ、1964年にはサリドマイドがハンセン病患者に多発する難治性の皮膚炎、癩性（結節性紅斑）（英語：Erythema nodosum leprosum）の痛みに効果が高いことが確かめられた（1998年、FDAアメリカ食品医薬品局はハンセン病治療薬としてサリドマイドの販売を許可した）。

その後、1994年に血管新生抑制作用があるとの仮説から1999年に骨髄がんへの臨床試験が行われ効果が認められた。日本でも2008年10月に「再発又は難治性の多発性骨髄腫」の治療薬として正確な作用機序は不明ながらサリドマイド(医薬品名サレドカプセル50・100/TERMS管理・販売藤本製薬)は再承認された。 また、がんのカヘキシー[3]やエイズや炎症性疾患への疫学的な効果が報告されている。

化学的性質

サリドマイドは一般名であり、化合物名は 3'-(N-フタルイミド)グルタルイミドである。水に溶けにくい針状結晶。無水フタル酸とアミノグルタルイミドの縮合反応により合成できる。分子の中に1箇所不斉炭素を持ち、R体とS体の鏡像異性体が存在する（R体はCAS番号[2614-06-4]、S体はCAS番号[841-67-8]）。

光学異性体と薬理作用の関係

市販のサリドマイドは等量のR体とS体が混ざったラセミ体として合成される。開発された当時の技術では分離が難しく、ラセミ体のまま発売された。後にR体は無害であるがS体は非常に高い催奇性をもっており高い頻度で胎児に異常をひき起こすとの報告がなされた。

現在の技術ではR体・S体の分離（光学分割）、および一方のみを選択的に合成（不斉合成）することも可能である。ただし、R体のみを投与しても比較的速やかに（半減期566分）動物体内でラセミ化するという報告がある[4][5]。このため単純にR体が催眠作用のみを持ち、S体が催奇性だけを現すという報告[6]は疑問視されている。

催奇形性の解明へ

サリドマイドの催奇形性のメカニズムについては長い間、謎とされてきた。

2010年、東京工業大学の半田宏教授と東北大学の小椋利彦教授らにより、サリドマイドがプロテアーゼの一つ、ユビキチンリガーゼを構成するセレブロン（Cereblon）というタンパク質と結合してその働きを阻害することが発見された[7][8]。その結果、手足の成長を促すタンパク質FGF8が阻害されて奇形を引き起こすと考えられている[1]。

この発見により、サリドマイドの催奇形性及びガンなどの病気への作用の解明や、副作用のない類似薬開発の可能性が期待されている。


薬害サリドマイド禍

サリドマイドは、1957年に「コンテルガン（contergan）」として市販され、日本では睡眠薬「イソミン」として1958年初頭に発売された。その後「プロバンM」として神経性胃炎の薬として妊婦にも調剤された。ところが、疫学調査（レンツ警告・1961年11月。ただしこの報告は疫学的因果関係のみでメカニズムは未解明）から先天異常「サリドマイド胎芽症」や胎児死亡といった催奇性と因果関係があるとされ、日本では1962年9月に販売停止と回収が行われた。ドイツでは幼児用の睡眠薬として市販されていたため特に被害が大きかったとされる。また、日本では市販睡眠薬以外に妊婦の「つわり」の症状改善のために調剤されたことなどから、大きな社会不安を引き起こした。

副作用による被害

  • 西ドイツ - 被害者3,049人
  • 日本 - 被害者309人
    • 1958年1月20日　大日本製薬（現在の大日本住友製薬）が独自の製法を開発し「イソミン」の商品名で販売を開始。
    • 1959年8月22日　大日本製薬が胃腸薬「プロバンM」にサリドマイドを配合し販売。これは妊婦のつわり防止に使用された。
      • このころから奇形児の発生が報告されるようになり、製薬会社は西ドイツに研究員を派遣するなどして情報収集を始めたにもかかわらず製造を続ける。
    • 1962年
      • 5月17日　大日本製薬が製品の出荷停止。
      • 9月18日　販売停止と製品の回収を開始（ドイツでの回収開始から294日後）。一部の製剤はその後も市中で出回る。
      • 同年末までに被害者がイソミンとプロバンMの製造許可に対し法務局に人権侵害を訴えるが、法務省人権擁護局は「侵害の事実なし」と結論。
    • 1963年6月28日　大日本製薬を被告として最初の損害賠償請求が提訴される。
    • 1974年10月13日　東京地裁で製薬会社および国との和解が成立。11月12日までに全国8地裁で順次和解が成立。
  • アメリカ
    • アメリカでは1960年9月に販売許可の申請があったがFDA（食品医薬品局）の審査官フランシス・ケルシーがその安全性に疑問を抱き審査継続を行ったため、治験段階で数名の被害者を出しただけだった。1962年にケルシーはケネディ大統領から表彰されている。
  • その他の国
    • イギリス - 被害者456人
    • カナダ - 被害者115人
    • スウェーデン - 被害者107人
    • 台湾 - 被害者38人
      • 台湾の被害者は、すべて大日本製薬のイソミンとプロバンMによる。大日本製薬が1億8350万円の損害賠償金を支払うことで、和解が成立した。

全世界での被害者は約3,900人、30%が死産だとされているので総数はおよそ5,800人とされている。

現状と問題点

サリドマイドの危険性が確認された後、薬に対しての副作用、安全性、妊婦および胎児への影響の研究や疫学調査が行われ薬剤の胎児への成長に対する特異的作用が指摘されている。反面これらの特異的な作用のメカニズムが明らかになるに従いあらたな薬効が発見されつつある。しかしながら、薬剤への認識不足により目的外の使用での深刻な事故は少数ながらその後も発生し、また製剤の中には鏡像異性体を持つものも多いため、これについても注意が払われるようになった。

本剤の薬効の可能性にもかかわらず、妊婦への使用から生じた深刻な薬害からのヒューリスティックバイアスや患者団体からの「（薬害の原因となった）恐ろしい薬を二度と使ってほしくない」[9]などの強い意見などから、使用制限が通常の同様な危険な薬より安全面への配慮が大きくなっている。反面その薬剤への管理費用として薬価が異常に高額となるなどの問題が現在生じており、日本の保険診療でさえ薬を必要とする者には大きな負担になっている。

再評価

かくして催眠鎮静薬や胃腸薬などの用途での使用が禁じられたサリドマイドだが、1965年（一説には1960年頃[10]）にイスラエルの医師が偶然にハンセン病患者に鎮痛剤としてサリドマイドを処方したところハンセン病特有の皮膚症状の改善がみられたことを報告した。こうした効果が報告されるにつれ、1998年には米国FDAがハンセン病の急性症状としての2型らい反応（らい性結節性紅斑、erythema nodosum leprosum: ENL）として承認している。ハンセン病（らい病）の患者が多いブラジルでは再びサリドマイドが、らい性結節性紅斑（ENL）治療薬として認可された[11]。 さらに、1989年にがん患者の体力消耗や食欲不振の原因である腫瘍壊死因子α（TNF-α）の阻害作用が発見された。 また、サリドマイドには「血管新生阻害作用」があることがわかった。これは胎児に対しては手足の毛細血管の成長をさまたげ奇形を発生させる原因となっている可能性がある。 一方、がん組織への毛細血管の成長を阻害するとの仮説から着目された抗がん作用について、多発性骨髄腫などのがんへの治療効果があることが臨床試験でわかってきた。 サリドマイドが奇形を引き起こすのは、胎児の手足の末端の血管新生が阻害されて十分に成長しないためであると考えられている。現在では、この仮説に着目して抗がん剤としての利用が試みられている。がん細胞は急速に分裂増殖時に通常行われない新たに血管を引いてきて栄養を補給しようとする血管新生作用をサリドマイドで妨げることで、がん細胞の増殖を抑えようという発想であった（実際のがん患者=骨髄腫瘍では血管新生作用の阻害は不明で、疫学的には有用と判断され多発性骨髄腫の治療では併用薬として標準治療になっているが、その作用メカニズムの完全な解明までには至っていない[12]）。

その他サリドマイドはさまざまな疾患に効果があるとされている。以下それを列挙する。

  • エイズウイルスの増殖抑制
  • 糖尿病性網膜症と黄斑変性症の予防
  • 各種のがんに対する抗がん作用
  • 各種のがん悪液質（カヘキシー）への改善効果[13]への期待

このほか世界各国で抗がん剤として臨床試験を行っているが、単独での抗がん作用は低いものの他の抗がん剤との併用で効果をもたらしたり、がん性の悪液質を改善する効果については臨床試験で示されており、生活の質（QOL）の改善や延命への効果が期待されている。

日本国内ではメディアによる「一定のがんに効果がある」という報道や海外での血管新生の阻害物質としての利用による研究発表により、サリドマイドが主にブラジル、英国から個人輸入されている。しかし個人輸入によりどれだけの量が輸入されたのか把握するのは難しく、患者に処方したサリドマイドの一部が未回収のまま自宅などに残されているという問題がある。これを放置しておけば再び被害が出ないとも限らないと危惧するむきもある。末期がんの患者らは、自分たちの命をつなぎとめる薬として厚生労働省にサリドマイドを再承認するように求めたが、サリドマイド被害者団体は承認する際に十分な審査と規制を設けるように要請し、国が明確な責任をもつことを明らかにするまで再承認に反対すると表明した。

厚生労働省薬事・食品衛生審議会は2005年1月21日、藤本製薬による申請を受けてサリドマイドを希少疾病用医薬品に指定した。藤本製薬は2005年8月からサリドマイドを多発性骨髄腫の治療薬として、治験を開始すると明らかにした。同社は2006年6月30日に治験を終え、8月8日、厚生労働省に製造販売の承認申請を行った。申請を受けて厚生労働省は、安全管理方策について「サリドマイド被害の再発防止のための安全管理に関する検討会」および医薬品等安全対策部会において検討を行い、2008年9月18日に以下の条件の下でサリドマイドの製造販売を再承認する方針を明らかにした[14]。

  • 承認を申請した藤本製薬が、患者・医師・薬剤師を登録し、処方量や服用量を管理する
  • 妊娠の可能性のある患者には、処方の前に妊娠の有無を検査する
  • 飲み残さず、不要になったら返却する

など。

2008年10月3日、厚生労働省「薬事・食品衛生審議会 薬事分科会」は、「藤本製薬によるサリドマイド製剤の治療薬としての製造販売承認を可として差し支えない」と厚生労働大臣へ答申した[15]。008年10月16日、厚生労働省は、多発性骨髄腫の健康保険適応の治療薬としてサリドマイドの製造販売を承認した。しかし、藤本製薬の発売する同薬は安全管理のためとしてサレドカプセル100は1錠6570円の価格（同様の安全管理を行う英国の10倍程度）となった。

著名な「薬害サリドマイド禍」患者

荒井貴
著書（厳密には著者名は荒井良、家族と思われる）に『貴（たかし）への手紙――サリドマイド児成長の記録』（1970年）。テレビでも紹介された。
吉森こずえ
国際年の1つ「国際障害者年」の1981年に「NHK特集」で紹介された。料理も足だけでできる。
白井のり子
2006年3月まで熊本市役所に勤務。現在は講演会等で活躍。ドキュメント映画『典子は、今』が制作された。
増山ゆかり
医薬品新販売制度の円滑施行に関する検討会構成員。全国薬害被害者団体連絡協議会に所属し、講演会等で活躍。
トーマス・クヴァストホフ（Thomas Quasthoff）
ドイツのバリトン歌手。身長134cm。
マット・フレイザー（Mat Fraser）
イギリスのミュージシャン、俳優。
アルヴィン・ロウ（Alvin Law）
カナダのラジオキャスター。
トニー・メレンデス（Tony Meléndez）
ニカラグア出身のギタリスト。腕が無く、足だけで演奏する。

参考文献

  • Rock Brynner, Trent Stephens著『神と悪魔の薬サリドマイド』本間徳子 訳 日経BP社 2001年 ISBN 4-82-224262-5

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関連項目

外部リンク

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  1. ↑ 各都道府県保健所衛生主管部（局）長あて　厚生労働省医薬食品局審査管理課長よりの「サリドマイド製剤の使用に当たっての安全管理手順の改訂についての医療機関への注意喚起及び周知徹底依頼」　薬食審査発0916第1号　薬食安発0916第1号　平成22年9月16日
  2. ↑ 薬物療法 TOPICS No. 40　「サリドマイド」　宮崎大学医学部附属病院薬剤部　[2]
  3. ↑ British Medical Association 2005年No54（2005年4月号）P.540-545　膵癌によるカヘキシーへのサリドマイド有効性のランダム化試験報告
  4. ↑ B. Knoche, G. Blaschke "Investigations on the in vitro racemization of thalidomide by high-performance liquid chromatography" J. Chromatography A 1994, 666, 235-240.
  5. ↑ Nishimura K, Hashimoto Y, Iwasaki S. "(S)-form of α-methyl-N(α)-phthalimidoglutarimide, but not its (R)-form, enhanced phorbol ester-induced tumor necrosis factor-α production by human leukemia cell HL-60: implication of optical resolution of thalidomidal effects." Chem. Pharm. Bull. 1994 42(5):1157-9. PMID 8069968
  6. ↑ G. Blaschke, H. P. Kraft, K. Fickentscher, F. Kohler. "Chromatographische racemattrennung von thalidomid und teratogene wirkung der enantiomere." Arzneim. -Forsch. 1979, 29, 1640-1642.
  7. ↑ サリドマイド副作用、関与のたんぱく質発見　東工大など、2010年3月12日8時38分閲覧、asahi.com
  8. ↑ 特集記事：サリドマイドの催寄性のメカニズムを解明、naturejapanjobs、2010年
  9. ↑ 日本臨床血液学会「多発性骨髄腫に対するサリドマイドの適正使用ガイドライン」　財団法人いしずえよりの意見表明　[3]
  10. ↑ 石井則久「サリドマイドのらい性結節性紅斑に対する保険適用にむけて」日本ハンセン病学会雑誌 79　P.275～279（2010年）
  11. ↑ ブラジルでは貧困層でのハンセン病の罹患が多く（日本では新たな患者は年間数名程度）、無料でサリドマイドが配られている。薬のパッケージには妊婦の使用を禁止するマーク（ピクトグラム）がついているが、これが中絶する薬と誤解され、誤って服用した妊婦から奇形児が生まれるという悲劇が起きている（これはブラジルの貧困層の識字率が低いことが背景にある）。
  12. ↑ 薬物療法 TOPICS No. 40　「サリドマイド」　宮崎大学医学部附属病院薬剤部 [www.med.miyazaki-u.ac.jp/yakuzai/topics/Thalidomide.pdf]
  13. ↑ British Medical Association 2005年No54（2005年4月号）P.540-545　膵癌によるカヘキシーへのサリドマイド有効性のランダム化試験報告
  14. ↑ 読売新聞2008年9月19日朝刊
  15. ↑ サリドマイド製剤の薬事分科会における審議結果等について厚生労働省報道発表資料、2008年10月3日
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