肺癌

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肺癌（はいがん、Lung cancer）とは肺に発生する、上皮細胞由来の悪性腫瘍。90%以上が気管支原性癌 (bronchogenic carcinoma) 、つまり気管支、細気管支あるいは末梢肺由来の癌である。国際肺癌学会によれば、肺癌は世界的に最も致死的な癌であるが、その理由の1つは、多くの場合発見が遅すぎて効果的な治療を行うことができないことであり、早期に発見された場合は手術か放射線治療でその多くを治癒することができる[1]。

肺癌のデータ
ICD-10 C33-C34
統計 出典:
世界の患者数
世界の死亡者数 1,300,000人
（2005年）[2]
日本の新規患者数 83,881人
男性58,264人
女性25,617人
（2005年）
日本の死亡者数 62,063人
男性45,189人
女性16,874人
（2005年）[3]
学会
日本 日本肺癌学会
世界 世界肺癌学会
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テンプレート:Infobox Disease

疫学

ファイル:Trachea, bronchus, lung cancers world map - Death - WHO2004.svg
WHOによる2004年における10万人毎の肺がんによる死亡者数（年齢標準化済み） テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend テンプレート:Legend </div>

WHOの試算[2]では、肺癌による死亡者数は全がん死の17%を占め最も多く、世界中で年間130万人ほどがこの疾患で死亡している。日本では2005年の統計で、全がん死の19%を占め、男性では全がん死の中で最も多く、女性では大腸癌（結腸がんおよび直腸がん）・胃癌に次いで3番目を占めている[3]。

西側諸国では、肺癌は癌患者数の第二位に位置し、男性でも女性でもがん死のトップである。西側諸国では男性の肺癌死亡率は低下傾向であるが、女性の喫煙者グループの増大とともに肺癌死も増加している。

要因

ファイル:Cancer smoking lung cancer correlation from NIH.png
肺癌の発生率は喫煙率と高い相関がある。
喫煙と肺がん

最大の原因は喫煙である[4]。喫煙を開始する年齢が低ければ罹患する可能性が増し、また自分が喫煙しなくとも周りの人が喫煙すれば肺がんになる可能性が20-30%高くなると言われる[4]。1日あたりの喫煙するタバコの本数と喫煙している年数をかけ合せた数字（喫煙指数）が600以上の人は肺がんの高危険群である[5]。概して喫煙者の肺がん死亡リスクは非喫煙者の4倍から5倍、それも喫煙量が1日あたり20本以上なら10倍以上であり、喫煙開始年齢が低いとさらに増加することは前述の通りである[5]。

ラドン

ラドンは多くの国で喫煙に次ぐ第2位の肺がんの原因であり、全ての肺がんの3～14%がラドンに起因すると推測されている。ラドンの肺がんリスクは、ラドンの濃度が高いほど大きい。しかし、多数の人々が家庭内で低濃度の屋内ラドンにさらされているため、実際にラドンによって誘発される肺がんは、高濃度のラドンではなく、むしろ低～中濃度のラドンによるものの方が多いとされる。[6]

特殊な職業に携わる人はアスベスト[4][5]、クロム[5]による肺がんに罹患することがある[5]。その他の原因には大気汚染[5][4]、放射線[7]、遺伝的感受性[7]、ウイルス[7]、食事の欧米化が挙げられてはいるが疫学的に確かな証明はない[5]。

アスベスト・喫煙による肺がん増加要因の推察

岡山大学教授の中村栄三は自身の専門である地球化学的手法を適用し、次のように報告している。アスベスト吸入や喫煙によって、肺内で含鉄タンパク質小体が形成される。この含鉄タンパク質が海水中のラジウム(Ra)の100万倍から1000万倍という濃度のラジウムホットスポットを形成する。226Raが崩壊すると222Rnとなるが、フェリチン中のフェリハイドライト構造中で発生したラドン(Rn)は呼気によって体外に逃げないため、222Rn (3.8日), 218Po (3分), 214Po (0.16ミリ秒)といった崩壊系列による連続的なアルファ線を体内で浴びる事になる。[8]。

組織

肺癌は治療の方向性から、大きく「小細胞肺癌：SCLC = small cell lung cancer」と「非小細胞肺癌：NSCLC = non-small cell lung cancer」に大別されて扱われる。

小細胞肺癌

小細胞肺癌は肺癌の20%程度を占める。喫煙との関連性が大きいとされ、中枢側の気管支から生ずることが多い。悪性度が高く、急速に増大・進展し、またリンパ行性にも血行性にも早いうちから脳などの他臓器に転移しやすいため、発見時すでに進行がんである事が多い。がん遺伝子としては L-myc が関わっている。免疫染色によるマーカーの同定や電子顕微鏡撮影により、カルチノイドなどと同じく神経内分泌上皮由来であることがつきとめられている。診断時に既に転移が見られることが多いため、化学療法、放射線療法が行われることが多い。放射線療法、化学療法に対して比較的感受性があるものの、多くは再発するため予後はあまり良くない。しばしばランバート・イートン症候群（Lambert-Eaton syndrome; LEMS）などの傍腫瘍症候群を合併する。血液検査では、ProGRPや神経特異的エノラーゼ (NSE) が腫瘍マーカーとなる。時に副腎皮質刺激ホルモンや抗利尿ホルモンなどのホルモンを分泌することがあり、クッシング症候群や抗利尿ホルモン不適合分泌症候群 (SIADH) の原因となる。

非小細胞肺癌

以下の3組織亜型があり、治療上の観点から一括して総称される。

肺扁平上皮癌
肺扁平上皮癌（はいへんぺいじょうひがん、Squamous cell carcinoma）は、気管支のテンプレート:仮リンク（厳密には扁平上皮化生した細胞。生理的には、扁平上皮は気道においては口腔や声帯など上気道の一部の細胞であり、正常な下気道のどこにも扁平上皮は存在しない）から発生する癌。喫煙との関係が大きく、中枢側の気管支から生ずることが多い。喀痰細胞診では、パパニコロウ染色にて扁平上皮細胞から分泌されたケラチンがオレンジに染まることが特徴的である。病理組織学的検査では、扁平上皮細胞の球から内側に分泌されたケラチンが纏まり真珠のように見られることがあり、癌真珠とよばれる。血液検査ではSCC、CYFRA（シフラ）が腫瘍マーカーとなる。
肺腺癌
肺腺癌（はいせんがん、Adenocarcinoma）は、肺の腺細胞（気管支の線毛円柱上皮、肺胞上皮、気管支の外分泌腺など）から発生する癌。発生部位は肺末梢側に多い。喫煙とも関連するが、非喫煙者の女性に発生する肺癌は主にこの型である。病理組織学的には、がん細胞は腺腔、乳頭状、微小乳頭状、充実性構造を作る。血液検査ではCEA（癌胎児性抗原）、SLX（シアリルルイスX抗原）などが腫瘍マーカーとなる。
細気管支肺胞上皮癌
細気管支肺胞上皮癌（さいきかんしはいほうじょうひがん、Bronchioloalveolar carcinoma; BAC）は肺腺癌の亜型で、形態学的に細気管支上皮・肺胞上皮に類似した高分化腺癌である。全肺癌の3-4%を占める[9]。他の非小細胞肺癌と比較すると若年者、女性に多く、進行は比較的緩徐で喫煙との関連が薄い[10][11]。
肺大細胞癌
肺大細胞癌（はいだいさいぼうがん、Large cell carcinoma）は、扁平上皮癌にも腺癌にも分化が証明されない、未分化な非小細胞肺癌のことである。発育が早く、多くは末梢気道から発生する。

新しい肺腺癌分類試案

IASLC/ATS/ERS Classification of Lung Adenocarcinoma in Resection Specimens[12]

  • Preinvasive lesions
    • Atypical adenomatous hyperplasia
    • Adenocarcinoma in situ (≤3 cm formerly BAC)
      • Nonmucinous
      • Mucinous
      • Mixed mucinous/nonmucinous
  • Minimally invasive adenocarcinoma (≤3 cm lepidic predominant tumor with ≤5 mm invasion)
    • Nonmucinous
    • Mucinous
    • Mixed mucinous/nonmucinous
  • Invasive adenocarcinoma
    • Lepidic predominant (formerly nonmucinous BAC pattern, with >5 mm invasion)
    • Acinar predominant
    • Papillary predominant
    • Micropapillary predominant
    • Solid predominant with mucin production
  • Variants of invasive adenocarcinoma
    • Invasive mucinous adenocarcinoma (formerly mucinous BAC)
    • Colloid
    • Fetal (low and high grade)
    • Enteric

BAC, bronchioloalveolar carcinoma; IASLC, International Association for the Study of Lung Cancer; ATS, American Thoracic Society; ERS, European Respiratory Society.

その他

カルチノイド (carcinoid tumor) 、円柱腫 (cylindroma) 、粘表皮癌 (mucoepidermoid carcinoma) など。

転移性肺腫瘍

肺には全身から右心系に集まってきた血液が送られるため、他臓器由来の悪性腫瘍の血行性転移の好発部位となる。これを転移性肺腫瘍（テンプレート:Lang-en-short）[注釈 1]と呼ぶ。肺腫瘤影が多発する場合は転移性肺腫瘍が疑われるが、その他に肺内転移（テンプレート:Lang-en-short）や重複癌（テンプレート:Lang-en-short）との鑑別が必要である。

臨床像

肺内の気道粘膜の上皮は、たばこの成分などの、発癌性物質に曝露されると速やかに、小さいながらも変異を生じる。このような曝露が長期間繰り返し起こると、小さな変異が積み重なって大きな傷害となり、遂には組織ががん化するに至る。腫瘍が気管支腔内へ向かって成長すれば気道は閉塞・狭窄（きょうさく）し、場所と程度によってはそれだけで呼吸困難を起こす。気道が完全に閉塞すれば、そこより末梢が無気肺となり、細菌の排出が阻害されることにより肺炎を生じやすくなる（閉塞性肺炎）。また、腫瘍の血管はもろく出血しやすいため、血痰を喀出するようになる。一方、気管支の外側への腫瘍の成長は、他の臓器に転移するまでは、それ自体による身体的症状を起こしにくい。

一般的な症状は、血痰、慢性的な激しい咳、喘鳴（ぜんめい）、胸痛、体重減少、食欲不振、息切れなどであるが、進行するまでは無症状であることが多い。

検査

肺癌は、検診等で偶然撮影した、あるいは何か症状があって撮影した胸部レントゲン写真・CTで異常影が認められ、疑われることが多い。肺癌の検査には、胸部異常影が肺癌であるかどうかの確定診断のための検査と、肺癌の病期（広がり）を決定し治療方針を決めるための検査がある。

腫瘍マーカー
CEA、SCC、CYFRA、ProGRP、NSEなどの高値は癌が存在する可能性を示唆する。また、治療後の効果を推定する補助となり得る。
喀痰検査
喀痰細胞診で癌細胞が検出されれば、肺癌の可能性が非常に高い。逆に肺癌があるとき細胞診検体に癌細胞が出現しないことも多い。
CT
肺腫瘤がスピクラ (spicula) 、胸膜陥入像、ノッチを伴う場合、肺癌の可能性が高い。また肺門・縦隔リンパ節腫大の有無、胸水の有無は肺癌の病期確定に関与する。
気管支鏡検査 (bronchoscopy)
気管支に内視鏡を挿入することで、中枢気管支を観察し、生検を行う。ただし、気管支鏡は太さが4-6 mm 程度あるため挿入できる範囲が限られ、肺癌が肺末梢に存在する場合異常を観察できないことが多い。その場合、経気管支生検 (Transbronchial biopsy; TBB)、経気管支擦過、気管支洗浄などの方法で肺末梢から病理診断検体や細胞診検体を採取し、肺癌の確定診断を行なう。
また、蛍光気管支鏡（AFB：Autofluorescence Bronchoscopy）や気管支腔内超音波断層法(EBUS：endobronchial ultrasonography)等によって極早期の肺癌の発見が可能となっている。
経皮肺針生検
CTを撮影しながら針を直接経皮的に肺腫瘤に突き刺し生検を行い、病理学的に確定診断を行なう。
胸水細胞診
原因不明の胸水がある場合、胸腔穿刺にて胸水検体を採取し、細胞診が行われることがある。
PET
核種で標識したブドウ糖を点滴静注し (18FDG-PET)、その集積をみることで肺腫瘤が癌かどうか、リンパ節および全身に転移がないかどうか推定できる。病期診断に用いる。
MRI、骨シンチグラフィ
脳転移や骨転移の有無をみる。病期診断に用いる。

病理診断

小生検/細胞診における腺癌診断のアルゴリズム[13]

第一段階：明らかな腺癌　adenocarcinoma (ADC)あるいは扁平上皮癌　squamous carcinoma (SQCC)が認められる場合は、そこで診断が確定する。神経内分泌形態が認められる場合、腫瘍は「小細胞癌」small cell carcinoma (SCLC) あるいは「非小細胞癌おそらく大細胞神経内分泌癌」non-small cell lung carcinoma (NSCL), probably large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC)に分類される。これ以外のものは非小細胞癌NSCL-NOSに分類される。 第二段階：非小細胞癌NSCLC-NOSは、さらに免疫染色(TTF-1, p63, CK5/6)、粘液染色(DPAS or mucicarmine)、分子情報により以下のように分類される。

  • NSCLC, favor ADC
  • NSCLC, favor SQCC
  • NSCLC-NOS, possibly adenosquamous carcinoma
  • NSCLC-NOS

EGFR mutation testingは、古典的腺癌、NSCLC, favor ADC, NSCLC-NOS, NSCLC-NOS, possible adenosquamous carcinomaに実施すべきである。

IASLC/ATS/ERSコンセンサス会議における病理学的推奨事項[14] 1)BACという用語の使用を控える 2）小型(≤3cm)で、純粋なLepidic growthを示す孤立性腺癌を上皮内腺癌adenocarcinoma in situ(AIS)と呼ぶ。完全に切除されれば患者の生存は100％である。AISの大部分はnon-mucinous である。 3）小型(≤3cm)で、Lepidic growth優位、浸潤巣≤0.5cmの腺癌を微小浸潤腺癌 Minimally invasive adenocarcinoma （MIA)と呼ぶ。完全に切除されれば患者の生存はほぼ100％である。MIAの大部分はnon-mucinousである。 4）浸潤性腺癌は、準定量的に組織パターンを評価し、優位パターンに基づいて分類する。 5）腺癌が多発している場合、組織パターンの徹底的な評価が、転移か同時・異時性重複癌かの決定に役立つ。 6）かつて混合型と分類されていたnon-mucinous BAC優位の腺癌は、lepidic predominant adenocarcinoma (LPA)という用語の使用を推奨する 7）早期腺癌における micropapillary predominant adenocarcinoma という分類は予後不良を意味するため、使用が推奨される。 8）かつてmucinous BACと分類されていた腺癌は、lepidic growth と浸潤性増殖の程度により mucinous AIS, mucinous MIA, invasive mucinous adenocarcinoma のいずれかに分類すべきである。 9)生検で認められる非小細胞癌は、可能なかぎり腺癌か扁平上皮癌に分類すべきである。

治療

肺癌の中でも小細胞肺癌は他の組織型と生物学的な性格が大きく異なるため、小細胞肺癌とそれ以外の組織型を併せた非小細胞肺癌の二つに大別して治療方法が選択される。

  • 小細胞肺癌（Small cell lung cancer：SCLC ―― 肺癌の約20%）
  • 非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer：NSCLC ―― 肺癌の約80%）

肺癌の治療はその癌の増殖状態と患者の状況（年齢など）に依存する。普通実施される治療は、外科手術、化学療法そして放射線療法である。また、極めて早期の肺門中心型早期肺癌に対しては、光線力学的治療（PDT）が行われる。

小細胞肺癌(SCLC)

小細胞肺癌は、基本的に発育が早いため、ほとんど発見時には進行性である場合が多い。また、CTなどの画像検査上限局しているように見えても検出できない程度の微少転移が既に存在していることがほとんどである。そのため手術や放射線療法などの局所治療の効果は極めて限定的であり、化学療法が治療の中心となる。 治療法の違いにより病期は2つに分類される。

  • 限局型　(Limited disease: LD)
Stage Ia期（リンパ節、周囲臓器への浸潤及び転移が認められない）に限っては手術療法が検討されるが、その時期で発見される場合は少ない。その他の場合は化学療法＋胸部放射線療法を同時併用する。奏功例に対しては脳転移再発予防のため予防的放射線全脳照射(prophylactic cranial irradiation; PCI)が行われる。
  • 進展型　(Extended disease: ED)
放射線治療の適応は無く全身化学療法（以下が主なレジメン）が主な治療となる。
初回治療においてはPE療法が標準治療とされている。ただし日本で行われた臨床試験ではPI療法の方が良好な成績であったため、PI療法が使われることが増えてきている。[15]しかし、海外で行われたPI療法の追試ではPE療法と比較して優位性は証明されなかった。
現在欧米では感受性再発症例ではノギテカン単剤投与が標準治療とされている。ノギテカンの奏効率は10%前後に過ぎず、再発例におけるアムルビシンの有効性が現在検討されつつある。[16]

非小細胞肺癌(NSCLC)

非小細胞肺癌では、stageIII期までは手術療法が検討される。一方、stage IV以上の臨床病期では手術の適応となることは乏しく、化学療法、放射線療法が治療の主体となる。

  • 放射線療法
    高齢、内科的合併症などにより手術不能非小細胞肺癌に対しては、放射線治療が標準治療として行われてきた。
    合併症による手術不能I期非小細胞肺癌に対し、先端医療技術としてラジオ波焼灼術 (Radiofrequency Ablation) や定位手術的放射線治療 (Stereotactic Radiotherapy)、粒子線治療 (Ion Beam Therapy) を施行する施設もある。一部の報告では、低侵襲で、手術療法に匹敵する成績が報告されている。しかし、長期成績や、臨床試験の成績報告は乏しく、今後の手術療法との比較の臨床試験の結果が待たれる。
  • カテーテル治療（血管内治療）
    手術・放射線・抗癌剤治療などの標準治療を終了したが、それ以上の効果が見込めず疼痛コントロールなどの対症療法しか残されていない肺癌患者に対し、一部の施設でカテーテル治療が実施されている。腫瘍の栄養血管に対し、マイクロカテーテルを用いて超選択的に少量の抗癌剤を注入したり、塞栓物質を注入ないし留置したりする方法である。十分なエビデンスはまだ蓄積されていないが、著効例も報告されており今後の発展と症例の蓄積が望まれる。
    治療対象は、非小細胞癌・小細胞癌を問わず、また転移性肺腫瘍も治療可能である。
    以下、重複する点があるがまとめると、この治療法の利点は、低侵襲であること、短期入院で済むこと、標準治療を終えた方でも治療できる可能性があることである。また欠点はエビデンスが確立していないこと、実施施設が少ないことなどである。

予防

費用対効果の高い肺癌対処法として、予防計画が地域単位更には地球規模で策定されている。少なからぬ国家において、喫煙が許される場所を制限しているが、それでもなお様々な場所で喫煙が行われている。喫煙の除去は肺癌予防のための闘いの第一目標であり、おそらく受動喫煙防止はこのプロセスにおいて最も重要な予防策である。

検診は重要であり且つ実施も容易なことから、肺癌予防の2番目の目標として検診の種々の試みがなされている。単純胸部X線撮影と喀痰検査は肺癌の早期発見には効果がなく、癌死を減らす結果につながらない。

しかし、2003年9月にLancet誌には期待される検診が掲載された。スパイラルCT（ヘリカルCTの項に詳しい）はヘビースモーカーなど高リスク群の早期肺癌発見に効果がある。[18]またNew England Journal of Medicineにも低線量CTの有用性を示唆する報告があった。[19]

脚注

注釈

  1. ↑ 一般には転移性肺癌（テンプレート:Lang-en-short）とも呼ばれるが、原発性肺癌とは異なる疾患概念である。

出典

  1. ↑ 国際肺癌学会らせんCT検診声明
  2. ↑ 2.0 2.1 WHO Fact sheet N°297
  3. ↑ 3.0 3.1 平成17年人口動態統計（厚生労働省大臣官房統計情報部人口動態・保健統計課）
  4. ↑ 4.0 4.1 4.2 4.3 西條 2011 p.16
  5. ↑ 5.0 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5 5.6 『肺がんの原因』(がん研究会)
  6. ↑ Radon and cancer - 世界保健機関
  7. ↑ 7.0 7.1 7.2 Alberg AJ, Ford JG, Samet JM; American College of Chest Physicians. Epidemiology of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2007 Sep;132(3 Suppl):29S-55S.
  8. ↑ 肺内の含鉄タンパク質小体に蓄積されるラジウムと微量元素
  9. ↑ Read WL, Page NC, Tierney RM, et al. "The epidemiology of bronchioloalveolar carcinoma over the past two decades: analysis of the SEER database." Lung cancer, 45, 2006, p.p. 137-142. PMID 15246183.
  10. ↑ Barkley JE, Green MR. "Bronchioloalveolar carcinoma." Journal of Clinical Oncology, 14, 1996, p.p. 2377-1286. PMID 8708731.
  11. ↑ Liu YY, Chen YM, Huang MH, et al. "Prognosis and recurrent patterns in bronchioloalveolar carcinoma." Chest, 118, 2000, p.p. 940—947. PMID 11035660.
  12. ↑ William Travis et al., “IASLC/ATS/ERS: International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma,” Journal of Thoracic Oncology, Volume 6, Number 2, February 2011
  13. ↑ William Travis et al. Journal of Thoracic Oncology • Volume 6, Number 2, February 2011;6:244-285
  14. ↑ William Travis et al. Journal of Thoracic Oncology • Volume 6, Number 2, February 2011;6:244-285
  15. ↑ Noda K, et al: N Engl J Med 2002; 346: 85-91.
  16. ↑ Ettinger DS, et al: J Clin Oncol 2010; 28: 2598-2603.
  17. ↑ Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26:3543-3551
  18. ↑ Pastorino U et al. "Early lung-cancer detection with spiral CT and positron emission tomography in heavy smokers: 2-year results".Lancet 362(9384), 2003, pp593-97. PMID 12944057
  19. ↑ Targeting of Low-Dose CT Screening According to the Risk of Lung-Cancer Death. Stephanie A., et al. N Engl J Med 2013; 369:245-254. July 18, 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1301851.

参考文献

関連項目

参考

テンプレート:呼吸器疾患

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