ヒストン

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コアヒストンの種類とヌクレオソーム構造

ヒストン（histones）は、真核生物のクロマチン（染色体）を構成する主要なタンパク質である。

概要

ファイル:Nucleosome 1KX5 colour coded.png

テンプレート:Color、テンプレート:Color、テンプレート:Color、テンプレート:Colorのヒストン８量体とDNAから構成されるヌクレオソーム構造

ヒストンは、長い DNA分子を折り畳んで核内に収納する役割をもつ。ヒストンはDNAに結合するタンパク質の大部分を占め、ヒストンとDNAの重量比はほぼ1:1である。

コアヒストンはH2A, H2B, H3, H4の４種類に分類される。それぞれ2分子ずつ集まり、ヒストン八量体（ヒストンオクタマー）を形成する（図1）。1つのヒストン八量体は、約 146 bp の DNA を左巻きに約1.65回巻き付け、ヌクレオソームを構築する。ヌクレオソームはクロマチン構造の最小単位である。一方、ヌクレオソーム間のDNA（リンカーDNA）に結合するヒストンはリンカーヒストンと総称され、その代表的なものはヒストンH1と呼ばれる。有核赤血球では H1 の代わりに H5 が用いられる。コアヒストン（特にH3とH4）は進化的によく保存されているのに対し、リンカーヒストンの一次構造はより多様性が大きい。

ヒストンは強い塩基性のタンパク質であり、酸性の DNA との高い親和性を示す。各ヒストンを構成するアミノ酸のうち、20%以上が塩基性の残基（リシンまたはアルギニン）である（表）。コアヒストンは球形のカルボキシル末端と、直鎖状のアミノ末端（ヒストンテール）からなっている。

各ヒストンの特徴

ヒストンの種類		分子量（Mr）	リシンとアルギニンの割合
コアヒストン	H2A	14,000	20%
	H2B	13,900	22%
	H3	15,400	23%
	H4	11,400	24%
リンカーヒストン	H1	20,800	32%

ヌクレオソームの形成は一般に転写に対して阻害的に働く。転写が活性な遺伝子座の染色体では、ヌクレオソームが緩んだりヒストンが解離していることが知られている。それらの部位はヌクレアーゼ（DNA分解酵素）に対する感受性が高くなっている。

ヒストンの化学修飾

種類と表記

ファイル:Methyl lysine.tif

リシン残基とそのモノ・ジ・トリメチル化

ヒストンは、アセチル化（acetylation [ac]）・リン酸化（phosphorylation [ph]）・メチル化（methylation [me]）・ユビキチン化（ubiquitination [ub]）といった化学修飾を受けることが知られている。アセチル化とユビキチン化はリシン（lysine [K]）残基、メチル化はリシンとアルギニン（Arginine [R]）残基、リン酸化はセリン（serine [S]）とスレオニン（threonine [T]）残基を対象とする。これらの化学修飾は、遺伝子発現等、数々のクロマチン機能の制御に関わっていることが証明されつつある。複数の修飾の組み合わせがそれぞれ特異的な機能を引き出すという仮説は、ヒストンコード仮説と呼ばれている。

代表的な化学修飾を下の表に示す。例えば、H2Aの５番目のリシン残基にはいるアセチル化はH2AK5acと表記される。メチル化は導入されるメチル基の数によって、モノメチル化（monomethylation [me1]）・ジメチル化（dimethylation [me2]）・トリメチル化（trimethylation [me3]）に分類される。H3の９番目のリシン残基にはいるトリメチル化はH3K9me3と表記される。

修飾酵素と修飾認識ドメイン

これら多数の化学修飾のうち、いくつかについては修飾酵素と脱修飾酵素が同定されている。例えば、ヒストンのアセチル化・脱アセチル化を担う酵素は、それぞれヒストンアセチルトランスフェラーゼ（histone acetyltransferases [HAT]）・ヒストン脱アセチル化酵素（histone deacetylases [HDAC]）と総称される。また、特定のアミノ酸配列とその化学修飾を認識して結合するタンパク質が知られており、例えば、HP1（heterochromatin protein 1）はそのクロモドメイン（chromodomain）を介してH3K9me3に結合する。その他にも、アセチル化リシンを認識するブロモドメイン（bromodomain）や、メチル化ヒストンテールを認識するTUDORドメイン、PHDドメインが知られている。多くのヒストン修飾酵素・脱修飾酵素（複合体）にもこれらのヒストン修飾認識ドメインが存在する。これらの複合体は、特異的なヒストン修飾を認識してリクルートされ、その修飾の維持やさらなる広がりを触媒する。修飾酵素・認識タンパク質・脱修飾酵素の組み合わせは、writer・reader・eraserと通称されることもある。

ヒストン	アセチル化	リン酸化	メチル化	ユビキチン化	修飾酵素	脱修飾酵素	結合タンパク質
H2A		S1ph			MSK	-	-
	K5ac				CBP, p300, HAT1, TIP60	-	-
				K119ub	Ring1	NYSM1	-
		T120ph			NHK1, BUB1	-	-
H2B	K5ac				p300	-	-
	K12ac				CBP, p300	-	-
		S14ph			Mst1	-	-
	K15ac				CBP, p300	-	-
	K20ac				CBP, p300	-	-
				K120ub	RNF20, UbcH6	-	-
H3			R2me		CARM1, PRMT6	JHJD6	-
		T3ph			Haspin	-	Survivin
			K4me		SETD7 (me1), NSD3 (me2), MLL (me3)	LSD/KDM1 (me1-2), KDM2s, KDM5s	CHD1, ING, TAF3, WDR5
			R8me		CARM1	-	-
	K9ac				PCAF	HDAC1, HDAC2, SIRT1, SIRT6	BRD4
			K9me		G9a (me2), SUV39H (me3), SETDB1	KDM3s, KDM4s	HP1
		S10ph			Aurora B, MSK	PP1	14-3-3
		T11ph			CHK2	-	-
	K14ac				CBP, p300 , PCAF, TIP60	-	BRD4, BRG1
			R17me	-	CARM1	-	-
	K18ac				CBP, p300 , PCAF	-	-
	K23ac				CBP, p300 , PCAF	-	-
			R26me		CARM1	-	-
	K27ac				CBP, p300	-	-
			K27me		EZH2	KDM3s, KDM6s	Pc
		S28ph			Aurora B, MSK	PP1	14-3-3
			K36me		NSD1, SET2	KDM2s, KDM3A, KDM4s	MRG15
	K56ac				CBP, p300	-	-
			K79me		Dot1L	-	-
H4		S1ph			CK2	-	-
			R3me		PRMT1, PRMT5	JMJD6	TDRD3
	K5ac				HAT1, CBP, p300, TIP60, HBO1	-	BRD4
	K8ac				CBP, p300, TIP60, HBO1	-	-
	K12ac				HAT1, CBP, p300, TIP60, HBO1	-	BRD2, BRD4
	K16ac				MOF, TIP60	SIRT1, SIRT2	-
			K20me		PR-SET7 (me1), SUV420H (me2-3)	PHF8	53BP1 (me1, me2), MBTD1, PHF20

ヒストン・バリアント

ヒストンにはバリアント（histone variants）と総称されるサブタイプが存在する。例えばヒトでは、H2AとH3において多数のバリアントの存在が顕著である。H4のバリアントはこれまでに報告されていない。バリアントの中には、転写やDNA修復に特異的な機能をもつもの（H2A.ZやH2A.X等）、組織特異的に発現しているもの、さらに機能的にユニークな存在としてセントロメア形成に関わるもの（CENP-A）がある。

分類	ヒト	出芽酵母
H2A	H2A（主要）	-
	H2A.Z	H2A.Z
	H2A.X	H2A（H2A.X型を主要なH2Aとして利用）
	H2A.Bbd (H2A.B)	-
	macroH2A	-
H2B	H2B（主要）	H2B（主要）
	spH2B（精子特異的）	-
	hTSH2B (精巣・精子特異的)	-
	H2BFWT (精巣・精子特異的)	-
H3	H3.1（複製依存的；主要）	-
	H3.2（複製依存的）	-
	H3.3（複製非依存的）	H3（H3.3型を主要なH3として利用）
	H3.4（H3T; 精巣特異的）	-
	H3.5	-
	H3.X（霊長類特異的）	-
	H3.Y（霊長類特異的）	-
	CENP-A（セントロメア特異的）	Cse4（セントロメア特異的）
H4	H4（主要）	H4（主要）

ヒストン・シャペロン

ヒストンに結合してヌクレオソーム形成を促進するシャペロンの総称（histone chaperones）。酸性アミノ酸に富み、塩基性のヒストンと結合してその凝集を抑制する。それぞれのコアヒストンあるいはバリアントに特異的に働くシャペロンが存在する。

シャペロン	カーゴ	機能
FACT	H2A-H2B, H2A.X-H2B, H3-H4	積み込み（deposition）と交換（exchange）
Nap1	H2A-H2B, H3-H4	核輸送と積み込み
Chz1	H2A.Z-H2B	H2A.Z-H2Bの積み込み
APLF	core histones, macroH2A.1-H2B	DNA損傷時のmacroH2A.1の挿入（incorporation）
Asf1	H3-H4	CAF-1とHIRAへの積み替え（transfer）
CAF-1	H3.1-H4	H3.1-H4の積み込み; H3-H4テトラマーの形成
HIRA	H3.3-H4	H3.3-H4の積み込み
Daxx	H3.3-H4	テロメアへのH3.3-H4の積み込み
DEK	H3.3-H4	H3.3-H4の挿入とヘテロクロマチンの制御
NASP	H3-H4	ヒストンの供給と交換
Rtt106	H3-H4	H3-H4テトラマーの形成と積み込み
HJURP	CENP-A-H4	CENP-A-H4の挿入の制御

この他にも、アフリカツメガエルの卵母細胞から同定されたヌクレオプラスミン（nucleoplasmin）がある。1977年、ヌクレオプラスミンの発見を通してヒストン・シャペロンという概念が初めて提唱された。

クロマチン・リモデリング複合体

ATPの加水分解に依存してヌクレオソーム構造の崩壊や再構築を促進するタンパク質複合体の総称（chromatin remodeling complexes）。ヌクレオソーム・リモデリング複合体（nucleosome remodeling complexes）とも呼ばれる。遺伝子発現、DNA修復、組換えなど様々なクロマチン機能の制御に関わる。

クロマチン・リモデリング複合体は、コアとなるATPaseサブユニットを指標にして、４つのサブファミリーに分類される（表：括弧内はそれぞれの複合体のATPaseサブユニットを表す）。ISWI サブファミリー複合体は2-4個のサブユニットから構成される。それ以外のサブファミリーに分類される複合体はすべて10個程度のサブユニットから成る巨大な複合体である。多くのクロマチン・リモデリング複合体は、クロモドメインやブロモドメインなどのヒストン修飾結合モチーフをもつサブユニットを有する。すなわち、これらの複合体は特異的なヒストン化学修飾を介してクロマチンにリクルートされ、周囲のヌクレオソーム構造を変化させる能力をもつ。

分類	ヒト	出芽酵母
SWI/SNF	BAF (hBRM or BRG1), PBAF (BRG1)	SWI/SNF (Swi2/Snf2), RSC (Sth1)
ISWI	NURF (SNF2L), CHRAC (SNF2H), ACF (SNF2H), WICH (SNF2H), NoRC (SNF2H)	ISWIa (Isw1), ISWIb (Isw1), ISW2 (Isw2)
CHD	CHD1 (CHD1)	CHD1 (Chd1)
	NuRD (Mi-2a/CHD3, Mi2b/CHD4)	-
INO80	INO80 (hIno80)	INO80 (Ino80)
	SRCAP (SRCAP), TRRAP/Tip60 (p400)	SWR1 (Swr1)

ヒストンの進化的起源

古細菌がヒストンに似たタンパク質が有することから、ヒストン様タンパク質は真核生物と古細菌の分岐以前から存在したと考えられている。例えば、ある種の古細菌のヒストン様タンパク質は、真核細胞のH3+H4テトラマーに対応する構造をとり、~60 bp 周期のヌクレオソーム様構造を形成することが報告されている。一方、ヒストン様タンパク質の元来の機能はゲノムの折り畳みにあったのではなく、遺伝子発現の制御にあったのではないかという議論もある。

参考図書

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関連項目

• ヌクレオソーム・クロマチン・染色体
• DNA・二重らせん・DNA超らせん
• エピジェネティクス・遺伝子発現

外部リンク

• ヒストンのメチル化
• ヒストン修飾表
• テンプレート:脳科学辞典
• テンプレート:脳科学辞典　ヒストンのアセチル化に関する解説
• ヒストン研究データ