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2014-01-25T01:18:24Z

脂肪酸の活性化とミトコンドリア内への輸送

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'''β酸化'''（ベータさんか）とは[[脂肪酸]]を[[酸化]]して脂肪酸[[アシルCoA]]（fatty acyl-CoA; 脂肪酸と[[補酵素A]]の[[チオエステル]]）を生成し、そこから[[アセチルCoA]]を取り出す[[代謝]]経路のことである。β酸化は4つの[[化学反応|反応]]の繰り返しから成り、反応が一順するごとにアセチルCoAが1[[分子]]生成され、最終生産物もアセチルCoAとなる。脂肪酸アシルCoAの[[α炭素|β位]]において段階的な酸化が行われることからβ酸化と名付けられた。β酸化は脂肪酸の代謝の3つのステージ（β酸化、[[クエン酸回路]]、[[電子伝達系]]）の最初1つであり、生成されたアセチルCoAはクエン酸回路に送られ、CO2へと酸化される。[[動物]]細胞では脂肪酸から[[エネルギー]]を取り出すための重要な代謝経路である。[[植物]]細胞においては[[発芽]]中の[[種子]]の中で主に見られる。[[1904年]]ヌープによって発見された。

==脂肪酸の動員==
[[生物]]がエネルギーを取り出すために利用する脂肪酸や[[グリセロール]]は、[[脂肪細胞]]に貯蔵された[[トリアシルグリセロール]]などの[[エステル]]から得る<ref name="horton">H. Robert Horton 他著『ホートン生化学（第3版）』鈴木紘一・笠井献一・宗川吉汪監訳、[[東京化学同人]]、2003年9月、p.362-371、ISBN 4-8079-0575-9</ref>。トリアシルグリセロールは[[細胞]]中に[[脂質滴]]として凝集しているため、[[細胞質]]の[[浸透圧]]を上げることなく存在でき、また[[水和]]もされない。また同じ[[質量]]の[[たんぱく質]]や[[糖質]]の2倍以上の完全酸化エネルギー（[[有機物]]を[[二酸化炭素]]と水まで酸化したときに得られるエネルギー）を持っている<ref name="lehninger">David L. Nelson, Michael M. Cox 共著『レーニンジャーの新生化学［下］‐第４版‐』山科郁男監修、川嵜敏祐ほか編、[[廣川書店]]、2007年2月、p.897-912、ISBN 978-4-567-24403-9</ref>。このようにエネルギー貯蔵物質としては極めて優れているが、その[[水]]に対する極端な不溶性は[[酵素]]によって代謝される際に障害となる。脂質滴のトリアシルグリセロールをエネルギー生産のために各組織（[[骨格筋]]、[[心臓]]、腎皮質など）に運ぶ際は次の手順が踏まれる。

#[[ホルモン]]感受性[[リパーゼ]]が脂質滴の表面に移動する。
#リパーゼによりトリアシルグリセロールが[[加水分解]]され、脂肪酸が遊離する（[[リン脂質]]は[[ホスホリパーゼ]]により加水分解される）
#血液中に出た脂肪酸が、可溶性タンパク質である[[アルブミン#血清アルブミン|血清アルブミン]]と結合し、不溶性が打ち消される。
#血流に乗って筋組織などに運ばれ、血清アルブミンから遊離した脂肪酸が脂肪酸トランスポーターから細胞内に取り込まれる。

このように各細胞に取り込まれた後、脂肪酸の活性化、β酸化を経て、アセチルCoAが生成されるのである。

==脂肪酸の活性化とミトコンドリア内への輸送==
[[File:Activation of fatty acids.png|none|700px|脂肪酸から脂肪酸アシルCoAへの変換]]
細胞内に取り込まれた脂肪酸は、その安定なC-C結合を克服するため、[[ミトコンドリア外膜]]の細胞質側に存在する酵素'''[[アシルCoAシンテターゼ]]''' (acyl-CoA synthetase) により触媒され、次の反応によって活性化される。

脂肪酸 + CoA + ATP <math>\rightleftharpoons</math> 脂肪酸アシルCoA + AMP + PPi

アシルCoAシンテターゼは脂肪酸チオキナーゼ (fatty acid thiokinase)とも呼ばれる。この反応は2つのステップで起こる。まず脂肪酸の[[カルボン酸]]イオンが[[アデノシン三リン酸|ATP]]の[[リン酸]]（β、γリン酸）と置換することで脂肪酸アシルアデニル酸 (fatty acyl adenylate) と[[ピロリン酸]] (PPi)が生成する。次に補酵素Aのチオール基がアシル基の炭素を[[求核アシル置換反応|求核攻撃]]し、脂肪酸アシルCoAとAMPを生成する。脂肪酸アシルCoAは高エネルギー化合物の一種であり、脂肪酸と補酵素Aに加水分解したときの[[自由エネルギー|標準自由エネルギー変化]]は ΔG'°<math>\approx</math> −31 kJ/molである。生成した脂肪酸アシルCoAは[[ミトコンドリア内膜]]（植物の場合、[[グリオキシル酸回路|グリオキシソーム]]という[[細胞内小器官]]の場合もある）に運搬され、β酸化を受けるか、若しくは細胞質ゾルでの膜脂質の合成に利用される。

ミトコンドリア内膜はアシルCoAを直接透過しないため、[[カルニチン]]（膜中に保持される補因子様物質、ビタミンBTといわれていたこともある）が脂肪酸アシル運搬体の役割を果たす（動植物共通）。脂肪酸アシルCoAはカルニチンと一時的に結合し、脂肪酸アシルカルニチンを生成する。この反応はミトコンドリア外膜に埋め込まれた'''[[カルニチンアシルトランスフェラーゼI]]''' (carnitine acyltransferase I) により触媒される。脂肪酸アシルカルニチンは膜間スペースで生成される場合と外膜の細胞質ゾル側で生成する場合が考えられるが、今のところどちらの機構であるのかよく分かっていない。脂肪酸アシルカルニチンはアシルカルニチン/カルニチントランスポーター (acyl-carnitine/ carnitine transporter) を介する促進拡散により内膜を通過し、マトリックス内に移行する。そして脂肪酸アシル基が内面に局在する酵素'''[[カルニチンアシルトランスフェラーゼII]]''' (carnitine acyltransferase II) の触媒により、カルニチンからミトコンドリア内に存在する補酵素Aに転移されることで、脂肪酸アシルCoAが再生する。遊離のカルニチンはアシルカルニチン/カルニチントランスポーターを介して再び膜間スペースへと移動する<ref name="lehninger"/>。このような脂肪酸アシルCoAも輸送系を'''カルニチンシャトル'''という。ミトコンドリア内に入った脂肪酸アシルCoAはマトリックス内の酵素によって酸化を受ける。

==β酸化反応および酵素群==
β酸化反応は4段階の反応の繰り返しからなり、一順する毎に脂肪酸アシル鎖のカルボキシ末端から2炭素がアセチルCoAとして分離していく。たとえば'''炭素数が偶数'''の脂肪酸であるパルミチン酸 (C16) はパルミトイルCoAとしてミトコンドリア内で酸化を受け、これらの反応を7順し、アセチルCoA (CH3CO-S-[[補酵素A|CoA]]) を7分子生産する。さらに最後に残された2炭素もアセチルCoAであるため、反応全体では8分子のアセチルCoAが生産される。'''炭素数が奇数'''の脂肪酸も同じように反応が進み、アセチルCoAのほか、炭素数3個の'''プロピオニルCoA''' (CH3CH2CO-S-CoA) を生じる。このように、β酸化は炭素数に関わらず機能する。

β酸化の4つの酵素と前述[[アシルCoAシンテターゼ]]を総じてβ酸化酵素群と呼ぶ。

#[[アシルCoAシンテターゼ]]（中鎖：EC6.2.1.2、長鎖：EC6.2.1.3）
#[[アシルCoAデヒドロゲナーゼ]](EC1.3.99.2、EC1.3.99.3)
#[[エノイルCoAヒドラターゼ]]（EC4.2.1.17）
#[[3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ]]（EC1.1.1.35）
#[[β-ケトアシルCoAチオラーゼ]]（EC2.3.1.16）

アシルCoAデヒドロゲナーゼ以下4つの酵素が触媒するβ酸化の各段階について詳しく述べる。下記の反応は''[[in vivo]]''内では酸化方向のみに起こるが、''[[in vitro]]''では可逆的である。

===段階1: FADによる酸化===
[[File:Beta-Oxidation 1 jp.svg|none|500px]]
最初の段階は'''[[アシルCoAデヒドロゲナーゼ]]''' (acyl-CoA dehydrogenase) による酸化反応である。この反応においてα炭素とβ炭素の間に[[二重結合]]が形成され、''trans''-Δ2エノイルCoAができる。Δは二重結合の位置を表す。哺乳類には4種類のアシルCoAデヒドロゲナーゼの[[アイソザイム]]が存在し、それぞれ短鎖、中鎖、長鎖、超長鎖のアシル鎖に対して特異的に作用する<ref name="horton"/>。二重結合が形成されることで電子がこれらの酵素の[[補欠分子族]]であるFADに移り、すぐにミトコンドリア呼吸鎖に送られる。電子伝達フラビンタンパク質 (ETF) と呼ばれる水溶性のタンパク質に結合した別のFADがこの電子を捕捉する<ref name="lehninger"/>。

===段階2: 水和===
[[File:Beta-Oxidation 2 jp.png|none|500px]]
第二の段階では、'''[[エノイルCoAヒドラターゼ]]''' (enoyl-CoA hydratase) が触媒する反応により、前段階で形成された二重結合に[[水|H2O]]が付加され、β-ヒドロキシアシルCoA (β-hydroxyacyl-CoA, 3-hydroxyacyl-CoA) となる。この反応は[[立体選択性|立体特異的]]に進み、L体のみが生成する。

===段階3: NAD+による酸化===
[[File:Beta-Oxidation 3 jp.png|none|500px]]
3段階目は'''[[3-ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ]]''' (3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase) が触媒する反応によってL-β-ヒドロキシアシルCoAが酸化され、β-ケトアシルCoA (β-ketoacyl-CoA) ができる。この酵素はβ-ヒドロキシアシルCoAのL体のみに作用する。この反応はNAD+依存である。NAD+に電子が移り、NADHができるが、その電子は電子伝達系の複合体Ⅰに渡される<ref name="lehninger"/>。

===段階4: チオール開裂===
[[File:Beta-Oxidation 4 jp.png|none|650px]]
前3つは比較的安定なC-C結合を不安定化させるための反応である<ref name="lehninger"/>。最後は'''[[β-ケトアシルCoAチオラーゼ]]''' (3-ketoacyl-CoA thiolase;[[チオラーゼ]]、[[β-ケトチオラーゼ]]、[[アセチルCoA-アセチルトランスフェラーゼ]]などとも) の触媒する反応により、β-ケトアシルCoAと[[補酵素A]]がチオール開裂 (thiolysis) を起こし、2炭素分短くなった脂肪酸アシルCoAとアセチルCoAが生成する。補酵素Aのチオール基 (-SH) がβ-ケトアシルCoAのカルボニル炭素を求核的に攻撃することでα-β炭素間が開裂する。

炭素鎖が短くなった脂肪酸アシルCoAは次のβ酸化の第1段階の基質となり、脂肪酸アシル鎖の部分がすべてアセチルCoA (またはプロピニルCoA)に酸化されるまで反応は繰り返される。先ほど例に出したパルミチン酸では全体の反応式は次のように表せる。

:パルミトイルCoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O <math>\longrightarrow</math> 8アセチルCoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+

==プロピオニルCoAの酸化経路==
奇数個の炭素鎖を持つ脂肪酸の酸化では最後にプロピオニルCoA (C3) が生産される。プロピオニルCoAは別の代謝経路で脱炭酸されてアセチルCoAとなり、クエン酸回路などの反応系に組み込まれる。また一部は[[アラニン]]合成に使用される。

プロピオニルCoAはまず'''[[プロピオニルCoAカルボキシラーゼ]]'''の作用でカルボキシ化され、D-[[メチルマロニルCoA]]が生成し、同時に１分子のATPが消費される。この酵素は補因子として[[ビオチン]]を含有する。この反応ではまずCO2（またはのそ水和型イオン [[炭酸水素塩|HCO3-]]）がビオチンによって活性化さる。このエネルギーはATPの[[高エネルギーリン酸化合物|高エネルギーリン酸結合]]から得られる。続いて'''[[D-メチルマロニルCoAエピメラーゼ]]'''の作用により、D-メチルマロニルCoAがL-メチルマロニルCoAに変換される。そして'''[[メチルマロニルCoAムターゼ]]'''の作用により、隣接する炭素原子の置換基（-S-CoA と -O-）が交換され、クエン酸回路で利用することのできる[[スクシニルCoA]]が生成される。この酵素は補酵素として[[シアノコバラミン|ビタミンB12]]に由来する5-デオキシアデノシルコバラミン（補酵素B12）を必要とする。また生成物の一部は[[カタプレロティック反応]]で取り除かれるため、すべてがクエン酸回路で代謝されるわけではない。

奇数個の炭素からなる脂肪酸は、主に植物やある種の海洋生物から見つかっている。また[[ウシ]]などの[[反芻]]動物は、第1胃で行われる[[糖質]]の[[発酵]]によって大量の[[プロピオン酸]]を生産する<ref name="lehninger"/>。

==不飽和脂肪酸の酸化経路==
[[File:Beta oxidation of unsaturated fatty acid jp.svg|thumb|left|400px|リノール酸の酸化]]
いままで説明したβ酸化の機構はパルミチン酸や[[ステアリン酸]]などの飽和脂肪酸 (炭素鎖が単結合のみでつながっている脂肪酸) のみに当てはまるものである。しかし、動物や植物のトリアシルグリセロールやリン脂質に含まれる脂肪酸の多くは不飽和脂肪酸で、炭素鎖に１つ以上のシス型二重結合を持っている。しかし[[エノイルCoAヒドラターゼ]]はΔ2-エノイルCoAのトランス型二重結合を水和する酵素であり、シス型の場合は基質になりえない。よって飽和脂肪酸の酸化に係わる4つの酵素のほかにさらに2種類の酵素が必要になる。この2つの酵素が触媒する反応について、cis-Δ9, cis-Δ12の二重結合を有するリノール酸を例に説明する。

[[リノール酸]]はリノレオイルCoA (リノレイルCoA) としてβ酸化のサイクルに入り、一連の反応を3回通過して3分子のアセチルCoAと、cis-Δ3, cis-Δ6に二重結合をもつジエノイルCoA (C12) を生成する。そして'''Δ3, Δ2エノイルCoAイソメラーゼ''' (Δ3,Δ2-enoyl-CoA isomerase) の触媒する反応で異性化され、cis-Δ3二重結合がtrans-Δ2に変換される。こうして生成されたtrans,cis-Δ2,6ジエノイルCoAはβ酸化の酵素反応を一回受け、さらに第1段階の酵素であるアシルCoAデヒドロゲナーゼの作用を受けることで、trans,cis-Δ2,4ジエノイルCoA (C10) となる。このように2つの二重結合が１つの単結合によって隔てられた構造を'''共役[[ジエン]]'''といい、電子の非局在化により安定化されている<ref name="VS">K. P. C. Vollhardt, N. E. Schore 共著『ボルハルト・ショアー現代有機化学（第４版）〔上〕』古賀憲司・[[野依良治]]・村橋俊一監訳、[[化学同人]]、2004年4月、p.643-644、ISBN 9784759809633</ref>。つまり水和しにくい。そこでNADPH依存性の'''2,4-ジエノイルCoAレダクターゼ''' (2,4-dienoyl-CoA reductase) が触媒する還元反応によって、1個の二重結合をもつtrans-Δ3-エノイルCoAに変換される。この生成物はΔ3, Δ2エノイルCoAイソメラーゼの基質となる。こうしてまた二重結合がΔ2の位置に変換され、引き続きβ酸化の反応を通過する。最終的にアセチルCoAが9分子生産される
<ref name="horton"/><ref name="harper">Robert K. Murry ほか著『ハーパー生化学原書２５版』上代淑人監訳、丸善、2001年、p.261-262、ISBN 4-621-04834-1</ref>。

[[オレイン酸]] (C18) など二重結合が1つだけある脂肪酸の場合、2,4-ジエノイルCoAレダクターゼが働く必要がないため、エノイルCoAイソメラーゼによる異性化のみを受ける。また、二重結合がトランス型となっている[[トランス脂肪酸]]は異性化する必要すらなく、β酸化により代謝される。

==β酸化の生理学的役割==
β酸化は最終産物として大量のアセチルCoAを生産するが、アセチルCoAは様々な代謝系に用いられる汎用性に富んだ物質である。アセチルCoAのになう反応には以下のようなものがある。
*[[クエン酸回路]]への組み込み
*アルコール[[発酵]]（[[エタノール]]、[[ブタノール]]、[[イソプロパノール]]など）
*[[酪酸]]発酵
*[[酢酸]]発酵
*[[脂肪酸|脂肪酸再合成]]
*[[テルペノイド]]、[[カロテノイド]]、[[ステロイド]]の合成
このうち、主要代謝系がクエン酸回路の組み込みであり、パルミチン酸 (C16) 1分子が、クエン酸回路、電子伝達系と酸化的リン酸化を経て完全酸化されることにより、[[アデノシン三リン酸|ATP]]130分子が合成される。この代謝は真核細胞ではミトコンドリア内で、原核細胞では細胞質内で行われる。脂肪酸モル辺りのATP合成量が糖などより多いことが良く理解できる（[[グルコース]]の完全酸化では38分子程度）。

==関連項目==
*[[脂肪酸]]
*[[クエン酸回路]]
*[[テルペノイド]]
*[[アセチルCoA]]
*[[脂肪酸の合成]]

==参考文献==
*[http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/ IUBMB Nomenclature Home Page] (英語)、酵素名の参考ページ
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{{代謝}}

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[[Category:代謝]]
[[Category:化学反応]]
[[Category:代謝経路]]

Β酸化 - 版の履歴

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